【藥品名稱】
通用名：托吡酯片
曾用名：
商品名：
英文名：Topiramate Tablets
漢語拼音：Tuobizhi Pian
劑型：片劑
【成分】托吡酯。
化學名稱：2，3：4，5-雙-O-(1-甲......
分類：化學藥品
類別：
【藥品名稱】
通用名：托吡酯片
曾用名：
商品名：
英文名：Topiramate Tablets
漢語拼音：Tuobizhi Pian
劑型：片劑
【成分】托吡酯。
化學名稱：2，3：4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯。
化學結構式：
分子式：C12H21NO8S
分子量：339.36
【性狀】為薄膜衣片。
【藥理毒理】藥理作用：托吡酯是一個由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物。在對體外培養的神經細胞元進行電生理和生化研究中發現托吡酯的抗癲癇作用有三個機制：1.托吡酯可阻斷神經元持續去極化導致的反復電位發放，此作用與使用托吡酯后的時間密切相關，表明托吡酯可以阻斷鈉通道；2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受體的頻率，加強氯離子內流，表明托吡酯可增強抑制性中樞神經遞質的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受體的活性，表明托吡酯可降低興奮性中樞神經遞質的作用。上述作用不被苯二氮類拮抗劑氟馬西尼阻斷，托吡酯也不增加通道開放的持續時間，因此，托吡酯與苯巴比妥調節GABAA受體的方式不同。由于托吡酯的抗癲癇特性與苯二氮類藥物明顯不同，它可能是調節苯二氮不敏感的GABAA受體亞型。托吡酯可拮抗紅藻氨酸(Kainate)激活興奮性氨基酸(谷氨酸)PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app1/18Kainate/AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸)亞型的作用，但對N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受體亞型無明顯影響。托吡酯的上述作用在1μM至200μM范圍內與濃度相關，1μM至10μM為產生最小作用的濃度范圍。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。這一藥理作用比已知的碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癲癇作用的主要機制。在動物研究中發現，托吡酯對最大電休克癲癇發作試驗(MES)中的大鼠及小鼠有抗驚厥作用，對嚙齒類動物的癲癇模型有效，包括自發癲癇大鼠模型的強直性及失神樣癲癇發作，以及扁桃體刺激或全身缺血大鼠模型誘導的強直性及陣攣性癲癇發作。托吡酯對由GABAA受體拮抗藥物戊四氮誘導的陣攣性癲癇的阻斷作用相對較弱。對小鼠進行的托吡酯與其它抗驚厥藥物合用的研究表明：托吡酯與卡馬西平或苯巴比妥合用時顯示有協同抗驚厥作用，與苯妥英合用時顯示抗驚厥效果有相加作用。在控制較好的加用治療中，未觀到托吡酯谷濃度與其臨床療效間的相關性。未觀察到托吡酯在人體產生耐受性。毒理在小鼠，大鼠，犬和家兔中對托吡酯進行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。僅在嚙齒類動物中觀察到胃上皮細胞增生，并且停藥9周后大鼠的胃上皮細胞增生可消失。僅在小鼠中觀察到泌尿膀胱的平滑肌瘤(口服劑量增至300mg/kg，服用21個月時)，并且似乎只發生在這一種屬中。由于人體無類似情況發生，故認為無臨床意義。在對大鼠的致癌性研究中亦未觀察到此類變化(口服托吡酯劑量增至120mg/kg/日，24個月)。在這些研究中所觀察到的托吡酯的其它毒理和病理學作用可能與其較弱的藥物代謝酶誘導作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有關。盡管在劑量較低時(8mg/kg/日)即可觀察到托吡酯對大鼠母系和父系的毒性，但當劑量加至100mg/kg/日時仍未觀察到對雄性或雌性大鼠的生育能力有影響。與其它抗癲癇藥物一樣，托吡酯對小鼠，大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日劑量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化減少，并出現母鼠毒性。所有藥物組(20，100和500mg/kg/日)發生胎仔畸形的數目均增加，對于所發生的所有畸形或特殊的畸形均未觀察到顯性差異或量效關系，表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，劑量低至20mg/kg/日時即可觀察到與劑量相關的母鼠和胚胎/胎仔毒性(胎仔體重和/或骨骼骨化減少)，在400mg/kg/日以上劑量時可觀察到致畸作用(肢體和足趾缺損)。在家兔中，劑量低至10mg/kg/日時即可觀察到與劑量相關的母體毒性，低至35mg/kg/日時可觀察到胚胎/胎仔毒性(致死率提高)，在120mg/kg/日時可觀察到致畸作用(肋骨和椎骨畸形)。PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app2/18在大鼠和家兔中觀察到的致畸作用與碳酸酐酶抑制劑所產生的作用相似，與人體的畸形無關。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日時對仔鼠的影響表現為出生時體重及哺乳期體重減輕。托吡酯可通過大鼠胎盤屏障。在一組體外，體內致突變試驗中未觀察到托吡酯的潛在基因毒性。
【藥代動力學】與其它抗癲癇藥物比較，托吡酯的藥代動力學特點為：藥代動力學呈線性，主要經腎清除，半衰期長，蛋白結合率低，無活性代謝物。托吡酯對肝藥酶的誘導作用弱，食物不影響藥物吸收，不需要進行定期的血藥濃度監測。在臨床研究中發現，托吡酯的血藥濃度與療效或不良反應之間無相關性。托吡酯口服后吸收迅速，完全。健康受試者口服托吡酯100mg后可在2-3小時(Tmax)后達到平均血漿峰值濃度(Cmax)1.5g/ml。根據在尿中測定放射標記物的回收率得出口服100mg14C-托吡酯的平均吸收率為81%。食物對托吡酯的生物利用度無臨床上顯著的影響。一般治療量下，托吡酯的血漿蛋白結合率約為13-17%。托吡酯在紅細胞上的結合位點容量較低，血漿濃度在4g/ml以上時即可使其飽和。分布容積與劑量呈負相關。單次給藥劑量在100-1200mg范圍內，其平均表觀分布容積為0.80-0.55L/kg。所觀察到的性別對分布容積的影響為女性的分布容積約為男性的50%。這與女性病人體脂含量百分比比男性高有關，無臨床意義。在健康志愿者中托吡酯被少量代謝(約等于20%)。在合用具有藥物代謝酶誘導作用的抗癲癇藥的患者中有近50%的托吡酯被代謝。從人體的血漿，尿和糞中分離，定性及鑒別得出6種經羥基化作用，水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代謝產物。在給予14C-托吡酯后，每種代謝產物在放射標記的排泄物總量中含量不到3%。對保留了托吡酯大部分結構的其中2種代謝產物進行實驗發現它們幾乎無抗驚厥活性。在人體中原形托吡酯及其代謝產物主要經腎臟清除(至少為劑量的81%)。約有66%的14C-托吡酯在4天內以原形從尿中排泄?？诜羞刘?0mg，每日2次，和口服100mg，每日2次，其平均腎臟清除率分別約為18ml/分和17ml/分。在大鼠研究中顯示，腎小管對托吡酯具有重吸收作用。在與苯甲酸合用時，托吡酯的腎臟清除率顯著提高?？傮w來說，口服后，人體的血漿清除率約為20-30ml/分。托吡酯血漿濃度的個體差異很小，因此可預測其藥代動力學。健康志愿者單次口服托吡酯100-400mg時，呈線性藥代動力學特性，血漿清除率保持恒定，藥-時曲線下面積隨劑量成比例增加。腎功能正常的患者可在4-8天達到穩態血漿濃度。健康受試者口服托吡酯100mg，每日2次，其平均Cmax為6.76μg/ml?？诜羞刘?0mg和100mg，每日2次后，其平均血漿消除半衰期約為21小時。根據托吡酯片在中國健康志愿者中的相對生物利用度研究報告，托吡酯片的平PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app3/18均血漿消除半衰期相對較長(隨機交叉口服單劑量100mg的國產和進口托吡酯片，t1/2分別為30.19±5.01h和31.07±4.67h)?？诜羞刘?00-400mg，每日2次，同時服用苯妥英或卡馬西平，則血漿濃劑量增加而相應增高。對于腎功能不全的患者(CLcr≤60ml/分)，托吡酯的血漿清除率和腎臟清除率降低。在晚期腎病的患者中，托吡酯的血漿清除率降低。與腎功能正常的患者相比，腎功能不全的患者在給予相同劑量托吡酯后的血漿穩態藥物濃度較高。血液透析可有效地清除血漿中的托吡酯。伴中度至重度肝損傷的患者，其托吡酯的血漿清除率下降。在無潛
【藥品名稱】
通用名：托吡酯片
曾用名：
商品名：
英文名：Topiramate Tablets
漢語拼音：Tuobizhi Pian
劑型：片劑
【成分】托吡酯。
化學名稱：2，3：4，5-雙-O-(1-甲......
分類：化學藥品
類別：
【藥品名稱】
通用名：托吡酯片
曾用名：
商品名：
英文名：Topiramate Tablets
漢語拼音：Tuobizhi Pian
劑型：片劑
【成分】托吡酯。
化學名稱：2，3：4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯。
化學結構式：
分子式：C12H21NO8S
分子量：339.36
【性狀】為薄膜衣片。
【藥理毒理】藥理作用：托吡酯是一個由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物。在對體外培養的神經細胞元進行電生理和生化研究中發現托吡酯的抗癲癇作用有三個機制：1.托吡酯可阻斷神經元持續去極化導致的反復電位發放，此作用與使用托吡酯后的時間密切相關，表明托吡酯可以阻斷鈉通道；2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受體的頻率，加強氯離子內流，表明托吡酯可增強抑制性中樞神經遞質的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受體的活性，表明托吡酯可降低興奮性中樞神經遞質的作用。上述作用不被苯二氮類拮抗劑氟馬西尼阻斷，托吡酯也不增加通道開放的持續時間，因此，托吡酯與苯巴比妥調節GABAA受體的方式不同。由于托吡酯的抗癲癇特性與苯二氮類藥物明顯不同，它可能是調節苯二氮不敏感的GABAA受體亞型。托吡酯可拮抗紅藻氨酸(Kainate)激活興奮性氨基酸(谷氨酸)PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app1/18Kainate/AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸)亞型的作用，但對N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受體亞型無明顯影響。托吡酯的上述作用在1μM至200μM范圍內與濃度相關，1μM至10μM為產生最小作用的濃度范圍。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。這一藥理作用比已知的碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癲癇作用的主要機制。在動物研究中發現，托吡酯對最大電休克癲癇發作試驗(MES)中的大鼠及小鼠有抗驚厥作用，對嚙齒類動物的癲癇模型有效，包括自發癲癇大鼠模型的強直性及失神樣癲癇發作，以及扁桃體刺激或全身缺血大鼠模型誘導的強直性及陣攣性癲癇發作。托吡酯對由GABAA受體拮抗藥物戊四氮誘導的陣攣性癲癇的阻斷作用相對較弱。對小鼠進行的托吡酯與其它抗驚厥藥物合用的研究表明：托吡酯與卡馬西平或苯巴比妥合用時顯示有協同抗驚厥作用，與苯妥英合用時顯示抗驚厥效果有相加作用。在控制較好的加用治療中，未觀到托吡酯谷濃度與其臨床療效間的相關性。未觀察到托吡酯在人體產生耐受性。毒理在小鼠，大鼠，犬和家兔中對托吡酯進行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。僅在嚙齒類動物中觀察到胃上皮細胞增生，并且停藥9周后大鼠的胃上皮細胞增生可消失。僅在小鼠中觀察到泌尿膀胱的平滑肌瘤(口服劑量增至300mg/kg，服用21個月時)，并且似乎只發生在這一種屬中。由于人體無類似情況發生，故認為無臨床意義。在對大鼠的致癌性研究中亦未觀察到此類變化(口服托吡酯劑量增至120mg/kg/日，24個月)。在這些研究中所觀察到的托吡酯的其它毒理和病理學作用可能與其較弱的藥物代謝酶誘導作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有關。盡管在劑量較低時(8mg/kg/日)即可觀察到托吡酯對大鼠母系和父系的毒性，但當劑量加至100mg/kg/日時仍未觀察到對雄性或雌性大鼠的生育能力有影響。與其它抗癲癇藥物一樣，托吡酯對小鼠，大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日劑量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化減少，并出現母鼠毒性。所有藥物組(20，100和500mg/kg/日)發生胎仔畸形的數目均增加，對于所發生的所有畸形或特殊的畸形均未觀察到顯性差異或量效關系，表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，劑量低至20mg/kg/日時即可觀察到與劑量相關的母鼠和胚胎/胎仔毒性(胎仔體重和/或骨骼骨化減少)，在400mg/kg/日以上劑量時可觀察到致畸作用(肢體和足趾缺損)。在家兔中，劑量低至10mg/kg/日時即可觀察到與劑量相關的母體毒性，低至35mg/kg/日時可觀察到胚胎/胎仔毒性(致死率提高)，在120mg/kg/日時可觀察到致畸作用(肋骨和椎骨畸形)。PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app2/18在大鼠和家兔中觀察到的致畸作用與碳酸酐酶抑制劑所產生的作用相似，與人體的畸形無關。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日時對仔鼠的影響表現為出生時體重及哺乳期體重減輕。托吡酯可通過大鼠胎盤屏障。在一組體外，體內致突變試驗中未觀察到托吡酯的潛在基因毒性。
【藥代動力學】與其它抗癲癇藥物比較，托吡酯的藥代動力學特點為：藥代動力學呈線性，主要經腎清除，半衰期長，蛋白結合率低，無活性代謝物。托吡酯對肝藥酶的誘導作用弱，食物不影響藥物吸收，不需要進行定期的血藥濃度監測。在臨床研究中發現，托吡酯的血藥濃度與療效或不良反應之間無相關性。托吡酯口服后吸收迅速，完全。健康受試者口服托吡酯100mg后可在2-3小時(Tmax)后達到平均血漿峰值濃度(Cmax)1.5g/ml。根據在尿中測定放射標記物的回收率得出口服100mg14C-托吡酯的平均吸收率為81%。食物對托吡酯的生物利用度無臨床上顯著的影響。一般治療量下，托吡酯的血漿蛋白結合率約為13-17%。托吡酯在紅細胞上的結合位點容量較低，血漿濃度在4g/ml以上時即可使其飽和。分布容積與劑量呈負相關。單次給藥劑量在100-1200mg范圍內，其平均表觀分布容積為0.80-0.55L/kg。所觀察到的性別對分布容積的影響為女性的分布容積約為男性的50%。這與女性病人體脂含量百分比比男性高有關，無臨床意義。在健康志愿者中托吡酯被少量代謝(約等于20%)。在合用具有藥物代謝酶誘導作用的抗癲癇藥的患者中有近50%的托吡酯被代謝。從人體的血漿，尿和糞中分離，定性及鑒別得出6種經羥基化作用，水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代謝產物。在給予14C-托吡酯后，每種代謝產物在放射標記的排泄物總量中含量不到3%。對保留了托吡酯大部分結構的其中2種代謝產物進行實驗發現它們幾乎無抗驚厥活性。在人體中原形托吡酯及其代謝產物主要經腎臟清除(至少為劑量的81%)。約有66%的14C-托吡酯在4天內以原形從尿中排泄?？诜羞刘?0mg，每日2次，和口服100mg，每日2次，其平均腎臟清除率分別約為18ml/分和17ml/分。在大鼠研究中顯示，腎小管對托吡酯具有重吸收作用。在與苯甲酸合用時，托吡酯的腎臟清除率顯著提高?？傮w來說，口服后，人體的血漿清除率約為20-30ml/分。托吡酯血漿濃度的個體差異很小，因此可預測其藥代動力學。健康志愿者單次口服托吡酯100-400mg時，呈線性藥代動力學特性，血漿清除率保持恒定，藥-時曲線下面積隨劑量成比例增加。腎功能正常的患者可在4-8天達到穩態血漿濃度。健康受試者口服托吡酯100mg，每日2次，其平均Cmax為6.76μg/ml?？诜羞刘?0mg和100mg，每日2次后，其平均血漿消除半衰期約為21小時。根據托吡酯片在中國健康志愿者中的相對生物利用度研究報告，托吡酯片的平PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app3/18均血漿消除半衰期相對較長(隨機交叉口服單劑量100mg的國產和進口托吡酯片，t1/2分別為30.19±5.01h和31.07±4.67h)?？诜羞刘?00-400mg，每日2次，同時服用苯妥英或卡馬西平，則血漿濃劑量增加而相應增高。對于腎功能不全的患者(CLcr≤60ml/分)，托吡酯的血漿清除率和腎臟清除率降低。在晚期腎病的患者中，托吡酯的血漿清除率降低。與腎功能正常的患者相比，腎功能不全的患者在給予相同劑量托吡酯后的血漿穩態藥物濃度較高。血液透析可有效地清除血漿中的托吡酯。伴中度至重度肝損傷的患者，其托吡酯的血漿清除率下降。在無潛在腎病的老年患者中，托吡酯的血漿清除率無變化。12歲以下兒童藥代動力學：兒童使用進行加用治療時和成人一樣，其藥代動力學呈線性，清除率和劑量無關且穩態血漿濃度的增加與劑量成比例。然而，兒童有較高的清除率及較短的消除半衰期。因此，同劑量(mg/kg)的托吡酯其血漿濃度兒童要低于成人。與成人一樣，肝酶誘導性抗癲癇藥將降低托吡酯的穩態血漿濃度。
【適應癥】用于初診為癲癇的患者的單藥治療或曾經合并用藥現轉為單藥治療的癲癇患者.用于成人及2-16歲兒童部分性癲癇發作的加用治療。
【用法用量】對成人和兒童皆推薦從  在腎病的老年患者中，托吡酯的血漿清除率無變化。12歲以下兒童藥代動力學：兒童使用進行加用治療時和成人一樣，其藥代動力學呈線性，清除率和劑量無關且穩態血漿濃度的增加與劑量成比例。然而，兒童有較高的清除率及較短的消除半衰期。因此，同劑量(mg/kg)的托吡酯其血漿濃度兒童要低于成人。與成人一樣，肝酶誘導性抗癲癇藥將降低托吡酯的穩態血漿濃度。
【適應癥】用于初診為癲癇的患者的單藥治療或曾經合并用藥現轉為單藥治療的癲癇患者.用于成人及2-16歲兒童部分性癲癇發作的加用治療。
【用法用量】對成人和兒童皆推薦從