七種新藥投放市場 神經性疼痛新藥放量可期

神經性疼痛是一種神經系統原發損害或功能障礙引起的慢性疼痛疾病，多種不同的損傷，如外傷、神經損傷或感染都可引起神經性疼痛。最常見的神經性疼痛類型包括糖尿病性神經痛（DNP）、帶狀皰疹后遺神經痛（PHN）和艾滋病相關的神經性疼痛。上述三種疾病在2010年的七大醫藥市場（美國、日本、法國、德國、意大利、西班牙和英國）估計患者人數超過600萬。另外，再加上其他神經性疼痛疾病如神經性腰背部疼痛、癌癥相關的神經痛、復合性局部疼痛綜合征和術后神經痛，神經性疼痛患者數量則更大。
 
　　而截止2011年底，七大主要市場批準的神經性疼痛藥物只有7種，在目前治療神經性疼痛藥物選擇較為有限的情況下，新藥開發正熱，預計七大神經性疼痛藥物市場將會從2010年24億美元增加至2020年的銷售高峰36億美元。
 
　　藥物選擇受限
 
　　由于對許多神經性疼痛確切病因了解有限，目前的治療藥物類別主要包括抗驚厥藥、抗抑郁藥、麻醉性鎮痛藥和局部麻醉藥。然而由于7種獲批藥物的療效有限，藥物商標外的處方應用非常普遍。
 
　　神經性疼痛目前的標準治療藥物是輝瑞公司的抗驚厥藥物Lyrica（普瑞巴林），通過調節鈣離子通道和GABA（γ-氨基丁酸）α2δ亞基的激動作用，改變神經元的活動。該藥的雙重作用機制對許多神經性疼痛都具有療效。Lyrica的適應癥包括了所有已經上市藥物具有的廣泛神經性疼痛，但其鎮痛效果仍有很大的提升空間，而且Lyrica可引起幾種與中樞神經系統（CNS）有關的副作用，包括鎮靜、頭暈。
 
　　另一主導產品是禮來公司的抗抑郁藥Cymbalta（度洛西?。?。Cymbalta是選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，適應癥為糖尿病周圍神經病變（DNP）。然而，Cymbalta在歐洲和美國市場分別于2012年12月和2013年6月專利到期，將面臨著仿制藥的激烈競爭。
 
　　近年來，神經性疼痛治療領域透皮制劑越來越受追捧。20世紀90年代，Endo/Grünenthal/Teikoku合作開發的Lidoderm（5%利多卡因貼劑）在局部神經疼痛市場占據了主導地位。2010年，NeurogesX/安斯泰來制藥開發的Qutenza（8%辣椒素貼劑）在美國和歐洲批準上市，用于治療帶狀皰疹后遺神經痛（PHN）。Qutenza是每3個月一次，比Lidoderm每天一次在使用頻率上大幅改善。
 
　　最近批準上市的神經性疼痛藥物是Depomed公司的Gralise（緩釋加巴噴丁片劑）和強生公司的NucyntaER（他噴他多緩釋片）。Gralise是抗癲癇藥物加巴噴丁每日一次劑型，2011年1月被批準用于治療帶狀皰疹后遺神經痛，成為過去6年里第一個獲得美國FDA批準的治療神經性疼痛的口服藥物。盡管改進了給藥方法，但與其它藥物相比，Gralise臨床療效依然有限，很可能會阻礙該產品取得商業上的成功。相反，在2011年8月獲得美國FDA批準、用于治療慢性疼痛的NucyntaER，有可能在神經性疼痛市場實現“重磅炸彈”級銷量水平。NucyntaER具有雙重作用——μ-阿片受體激動作用和去甲腎上腺素再攝取抑制作用，對神經性疼痛及傷害性疼痛都具有良好的療效。因此，NucyntaER處方適應癥包括兩種疼痛類型，慢性腰痛，其阿片類藥物的少用量及防濫用作用對需要長期處理的神經性疼痛治療具有明顯的臨床優勢。
 
　　在緩解或治療神經性疼痛疾病藥物不足的情況下，提高鎮痛療效的藥物仍然是一個主要的潛力領域。據估計，只有1/4神經性疼痛患者的疼痛緩解超過50%。由于確定最合適的靶點研究的復雜性，制藥企業迄今也在努力尋找改善目前治療藥物的方法。
 
　　另外，目前已上市的藥物也產生了一些顯著的副作用，如嗜睡、頭暈、幻覺等，對患者的生活質量產生了消極的影響。此外，成本效益的壓力也在不斷增加。藥物開發者，不僅要給醫生展示新藥的療效，還面臨著監管機構和保險公司證明其成本效益的更大挑戰。
 
　　新藥開發正酣
 
　　目前，神經性疼痛新藥是中樞神經系統領域研究最為熱門的部分，2011年正在進行臨床研究的候選藥物就有79種（最近批準或者處于晚期臨床試驗階段的神經性疼痛藥物見表1）。
 
　　目前在研神經性疼痛新藥包括新型候選藥物和改進給藥便利的藥物。處于最晚期的候選藥物是XenoPort/葛蘭素史克開發的Horizant（加巴噴丁/恩那卡比），每日一次或兩次用藥，目前正在等待美國批準用于治療帶狀皰疹后遺神經痛。但是，Horizant將面臨來自其他品牌和仿制加巴噴丁化合物的競爭，特別是每日一次加巴噴丁緩釋片Gralise的競爭。其他旨在減少給藥頻率的化合物包括：普瑞巴林控釋片，每日一次給藥，用于治療神經性疼痛，目前進入Ⅲ期臨床試驗階段；Durect、King以及輝瑞開發的Eladur（布比卡因透皮貼劑），用于治療帶狀皰疹后遺神經痛，處于Ⅱ期臨床試驗階段，每3天使用一次。Eladur雖然降低了Lidoderm（5%利多卡因貼片）每日一次應用的頻率，但與Qutenza每3個月一次的用藥頻率相比還顯不足。不過，Qutenza具有應用部位發生嚴重的副作用，而Eladur在這方面具有獨特的臨床優勢。
 
　　EpiCept公司開發的AmiKet（阿米替林/氯胺酮）和Arcion公司開發的ARC-4558（clonidine）是兩種外用軟膏制劑，應用方法比貼片更加靈活。對于周邊神經病變性疼痛如局限于手足部位的病變，貼片應用顯然不方便。AmiKet有望成為進入市場的首只外用藥膏，這兩種藥物進入神經性疼痛市場將會帶來新的作用機制，給對使用目前上市藥物沒有療效的患者，提供了更多的選擇機會，或將占領更大的市場。正在進行臨床研究的新候選物還包括IriSys/Avanir開發的AVP-923（右美沙芬/奎尼?。┖瓦x擇性鈉通道阻滯劑ralfinamide（Newron）。
 
　　2020年或擴容至36億美元
 
　　除了現有的品牌藥進入到新的區域外，新的神經性疼痛產品的上市預期將會抵消仿制藥侵蝕導致的銷量損失，預計2020年將迎來銷售高峰，增至36億美元。7種新型候選物有望在2020年進入全球七大神經性疼痛市場（圖1）。在這個預測期內，目前市場上產品的銷量將會因為Cymbalta和Lyrica受仿制藥侵蝕減少1/3。而神經性腰痛市場NucyntaER批準上市有望推動市場持續增長，因為目前還有沒有治療這種常見疾病的藥物上市。